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    如何确定三阴性乳腺癌患者的PD-L1表达状态?IMpassion130经验谈 | 肿瘤情报

    2021-07-26 00:00:01医学界
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    01 Nature:上海仁济医院覃文新、翟博教授团队等多方合作,发现仑伐替尼精准治疗肝癌的联合靶点

    2021年7月21日,Nature以封面论文在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新团队、肿瘤介入科翟博团队、上海东方肝胆外科医院周伟平团队与荷兰癌症研究所Rene? Bernards院士的合作研究成果—— EGFR的反馈激活限制了仑伐替尼的肝癌疗效。该研究发现对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者,联合应用吉非替尼治疗,可有效抑制肝癌进展。

    在这项研究中,研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统,发现敲除表皮生长因子受体(EGFR)可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。进一步的分子机制研究显示,仑伐替尼抑制肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等关键受体酪氨酸激酶后,EGFR可反馈激活其下游PAK2-ERK5信号通路及其与FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信号通路,导致即使在仑伐替尼持续用药情况下肝癌细胞依然具备较强的存活及增殖能力。靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂如吉非替尼或厄洛替尼联用后,同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路,可导致肝癌细胞周期阻滞或诱导肝癌细胞凋亡。接下来,研究人员通过构建小鼠肝癌移植瘤模型、基因工程小鼠原位肝癌模型和PDX肝癌模型进一步证实,联合应用靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂对于高表达EGFR的肝癌具有非常显著的治疗效果。

    研究结果显示,与仑伐替尼单药治疗相比,联合吉非替尼治疗后,终点肿瘤中观察到NK细胞和CD8阳性T细胞浸润明显增强而肿瘤相关巨噬细胞比例显著降低,提示二者联合具有重塑肝癌免疫微环境潜力,为今后进一步探索二者联合免疫治疗提供了依据。

    值得注意的是,在该研究中研究人员公布了首批12例高表达EGFR且经仑伐替尼治疗无效的肝癌患者联用吉非替尼后这两个靶向药物的联合治疗结果,显示药物不良反应并无明显叠加,其中4例患者获得部分缓解(PR)、4例快速进展者疾病稳定(SD),整体疗效令人鼓舞。

    02 ISOO/MASCC/ASCO:癌症非手术治疗引起的唾液腺功能减退和/或口干干预指南

    日前,国际癌症支持护理协会(MASCC)、国际口腔肿瘤学协会(ISOO)和美国临床肿瘤学会(ASCO)召集多学科专家小组评估证据并制定指南,为预防和管理癌症非手术治疗引起的唾液腺功能减退和/或口干提供循证建议。

    专家小组检索了PubMed、EMBASE和Cochrane Library数据库中从2009年1月至2020年6月期间发表的随机对照试验。该指南还纳入了MASCC/ISOO之前进行的两项系统综述。

    共确定了58篇研究,其中46篇研究聚焦于预防性干预,另外12篇为治疗性干预。大多数高质量证据建议,对于接受头颈癌放射治疗的患者,应尽可能使用保留组织的放疗方式,以降低唾液腺功能减退和口干的风险,其他干预措施的证据较弱或不足。

    头颈癌放射治疗期间,可提供的干预措施包括氯贝胆碱和针灸。对于已经发生唾液腺功能减退和/或口干的患者,干预措施包括给予局部粘膜润滑剂、唾液替代品和无糖含片或口香糖。放射治疗后可给予口服毛果芸香碱、口服西维美林、针灸或经皮电刺激。

    03 JNCI:如何确定三阴性乳腺癌患者的PD-L1表达状态?从IMpassion130临床研究获得的一些启示

    日前,JNCI在线发表了一项研究,探讨了从IMpassion130临床研究获得的一些启示,以帮助更好地确定三阴性乳腺癌(TNBC)患者的PD-L1表达状态。

    TNBC约占所有乳腺癌的12%-17%,侵袭性强。肿瘤浸润淋巴细胞是TNBC的生存预后因素,肿瘤浸润淋巴细胞免疫表型的研究或可揭示肿瘤微环境中可能预测患者预后的分子和结构组织。

    PD-L1抗体阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇是首个在肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达阳性≥1%(IC≥1%)的转移性TNBC(mTNBC)患者中证明一线治疗无进展生存期(PFS)获益和总生存期(OS)获益的肿瘤免疫治疗(CIT)联合治疗。这使得该联合疗法在美国和欧盟获批用于mTNBC,VENTANA PD-L1(SP142)检测在美国获批作为伴随诊断免疫组化(IHC)检测。随后,帕博利珠单抗+化疗获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于mTNBC,依据是其同时获批的22C3伴随诊断试验显示CPS评分≥10的患者有PFS获益。

    相关治疗指南现在建议对mTNBC患者进行PD-L1检测,随着新的抗PD-L1/PD-1药物和诊断获批用于TNBC,检测可能也将变得越来越复杂。将PD-L1检测整合到mTNBC当前诊断工作流程中,或可为这些患者提供更多的治疗选择。因此,医学肿瘤学家和病理学家了解现有的检测方法及其与治疗选择的相关性,以制定合适的IHC检测工作流程至关重要。

    04 CLIN CANCER RES:通过播散性疾病的分子检测来改善横纹肌肉瘤儿童患者的风险分层

    日前,Clinical Cancer Research在线发表了一项研究,结果证实,与常规风险分层相比,在横纹肌肉瘤儿童患者中,播散性疾病的PCR检测与临床结局之间存在强相关性。

    患有复发性或进展性横纹肌肉瘤的儿童生存率较低。预先识别这些患者难度较大,需改善风险分层。利用逆转录酶PCR(RT-qPCR)定量检测骨髓(BM)和外周血(PB)中的mRNA是检测播散性疾病更灵敏的方法。因此,研究人员确定了一组基因,通过RT-qPCR优化风险分层。

    该研究利用横纹肌肉瘤和健康血液组织的基因表达数据筛选候选基因,并开发了多重RT-qPCR。在接受EpSSG RMS2005方案治疗的99例荷兰横纹肌肉瘤患者(72例局部和27例转移)队列中确定了分子疾病的显著性。

    研究共鉴定了以下10种横纹肌肉瘤标志物:ZIC1、ACTC1、MEGF10、PDLIM3、SNAI2、CDH11、TMEM47、MYOD1、MYOG、PAX3/7-FOXO1。对来自患者队列的BM和PB样本上的该10个标记物组进行RT-qPCR。33/99例RNA阳性患者的5年无事件生存(EFS)率为35.5%(95%CI 17.5-53.5%),66/99例RNA阴性患者为88.0%(95%CI 78.9-97.2%)(p < 0.0001)。5年OS率分别为54.8%(95%CI 36.2-73.4%)和93.7%(95%CI 86.6-100.0%)(p < 0.0001)。

    参考文献:

    [1] Jin H, Shi Y, Lv Y, Yuan S, Ramirez CF, Lieftink C, Wang L, Wang S, Wang C, Dias MH, Jochems F, Yang Y, Bosma A, Hijmans EM, Groot MH, Vegna S, Cui D, Zhou Y, Ling J, Wang H, Guo Y, Zheng X, Isima N, Wu H, Sun C, Beijersbergen RL, Akkari L, Zhou W, Zhai B, Qin W, Bernards R.EGFR activation limits response of liver cancer to lenvatinib. Nature. 2021Jul 21, Online ahead of print.

    [2] Mercadante Valeria,Jensen Siri Beier,Smith Derek K et al. Salivary Gland Hypofunction and/or Xerostomia Induced by Nonsurgical Cancer Therapies: ISOO/MASCC/ASCO Guideline.[J] .J Clin Oncol, 2021, undefined: JCO2101208.

    [3] Badve Sunil S,Penault-Llorca Frédérique,Reis-Filho Jorge S et al. Determining PD-L1 Status in Patients with Triple-Negative Breast Cancer: Lessons Learned from IMpassion130.[J] .J Natl Cancer Inst, 2021, undefined: undefined.

    [4] Lak Nathalie S M,Voormanns Timon L,Zappeij-Kannegieter Lily et al. Improving risk stratification for pediatric patients with rhabdomyosarcoma by molecular detection of disseminated disease.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

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