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    问医生 找医院 查疾病 症状自查 药品通 快应用

    MET扩增引发EGFR-TKI耐药怎么办?MET抑制剂可以超适应证用药吗?

    2021-07-21 00:00:02医学界
    核心提示:肺癌患者迎来更多选择和希望。

    2021年7月2-3日,中国临床肿瘤学会(CSCO)联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2021年中国临床肿瘤学年度进展研讨会(BOC)暨Best of ASCO 2021 China”顺利召开。

    会后“医学界肿瘤频道”诚邀华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授做客“名医功夫茶”,畅谈非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗的重要进展及其对于中国临床实践的意义。

    MET扩增引发EGFR-TKI耐药怎么办?

    近年来,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的临床应用带来的巨大突破开启了NSCLC精准治疗之路。然而,患者接受EGFR-TKI治疗后容易出现耐药,其中MET扩增是重要的耐药机制之一。

    褚倩教授表示,“对于一代、二代、三代EGFR-TKI,MET扩增都是非常重要的耐药机制之一,在三代EGFR-TKI耐药人群中,MET扩增的占比甚至高达20%~25%。因此,为EGFR-TKI耐药人群选择合适的MET抑制剂已成为临床实践中需要认真考量的问题。

    2020年吴一龙教授团队公布的INSIGHT研究[1]结果显示,吉非替尼联合MET抑制剂Tepotinib治疗MET扩增患者有显著疗效。未来我们可以期待EGFR-TKI与MET抑制剂联用会为这类耐药患者带来新的生存获益。”

    但目前还没有针对MET扩增的药物在国内获批上市,对于MET扩增患者,临床实践中应该如何选择用药方案?对此,褚倩教授说明,“其实有两个药物可以选择,但这两个药物目前都是超适应证用药。

    第一个是克唑替尼,它是一个多靶点TKI,MET也是其作用靶点之一。因此针对MET扩增引起的耐药患者,我们可以选择EGFR-TKI联合克唑替尼。

    第二个是赛沃替尼,今年6月22日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准赛沃替尼作为MET14外显子跳跃突变患者的特异性靶向药,因此我们也可以选择联合使用EGFR-TKI和赛沃替尼。”

    “这两种方案都是行之有效的方案,但是在越来越注重适应证用药的今天,请各位同行朋友们一定注意,在用药的时候要向患者和家属讲明超适应证用药的原因和目的。”褚倩教授强调。

    MET抑制剂为肺肉瘤样癌患者开启新的生存之门

    除MET基因扩增以外,MET14外显子跳跃突变也是MET基因较为常见的变异形式。MET14外显子跳跃突变是导致原发性肺肉瘤样癌产生的驱动基因,回顾性研究显示,中国肺肉瘤样癌患者中MET14外显子跳跃突变的发生率为20.8%-22%。而且与其他NSCLC亚型相比,肺肉瘤样癌患者预后较差,治疗选择较少。

    褚倩教授谈到,“此前,中国的肺肉瘤样癌患者能够接受的治疗方案非常有限,指南中也未明确其标准治疗方案,化疗的有效率比较低,免疫治疗以及抗血管生成治疗尚处于初步探索阶段。随着赛沃替尼的上市,我国肺肉瘤样癌治疗迈入新篇章。对于合并了MET14外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌患者,赛沃替尼成为一线治疗首选。”

    在陆舜教授牵头的赛沃替尼的关键性注册临床研究[2]中,纳入了70例MET14外显子跳跃突变的患者,其中25例患者(35.7%)是肺肉瘤样癌,且基线有15例患者(21%)有脑转移。患者接受赛沃替尼治疗之后,在肿瘤可评估的61例患者中,独立评估委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为49.2%,疾病控制率(DCR)达到93.4%;而在25例肺肉瘤样癌患者中,IRC评估的ORR为40%,中位缓解时间17.9个月,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月。

    “这是目前治疗肺肉瘤样癌最亮眼的数据。”褚倩教授欣喜地说到。“除此以外,如果我们放眼于MET14外显子跳跃突变整体人群,Tepotinib和卡马替尼也表现亮眼。因此,MET抑制剂为MET14外显子跳跃突变患者开启了一扇新的生存大门。”

    ALK阳性伴脑转移治疗有新招,多种ALK-TKI提供丰富的临床选择

    肺癌脑转移临床较常见,也是肺癌治疗失败的常见原因之一。相较于其他驱动基因阳性的患者,ALK阳性NSCLC患者发生脑转移的机率更高。近年来ALK阳性NSCLC治疗领域热点频现,涌现出多种新药和治疗方案。那么,对于ALK阳性伴脑转移的NSCLC患者,目前有哪些有效治疗方案?褚倩教授分享道,“可以从两个层面来阐述这个问题。首先,对于基线存在脑转移的患者,其一线治疗可选择的药物有4种。

    第一种是阿来替尼,ALEX研究、J-ALEX研究及今年刚公布的中国真实世界研究数据都说明,阿来替尼对于颅内病灶有非常好的控制作用。

    第二种是塞瑞替尼。ASCEND-4研究显示,基线有脑转移的患者在接受塞瑞替尼治疗后,中位PFS达10.7个月,较克唑替尼有明显延长。

    第三种是布加替尼。临床研究显示,基线伴有脑转移的患者接受布加替尼治疗后,中位颅内无进展生存期(iPFS)可达两年,这是目前所有ALK-TKI中针对脑转移所取得的最亮眼的数据。

    第四种是劳拉替尼。CROWN研究中对基线伴有脑转移患者进行了iPFS测定,截至目前,克唑替尼组已经有了明确的数据,而劳拉替尼组数据尚未成熟,从趋势来看,该研究会是一个阳性结局。

    此外,对于经过化疗或克唑替尼治疗之后出现脑转移的患者,目前后线治疗取得良好疗效的药物主要有塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼。针对克唑替尼治疗后出现脑转移的患者,塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼在二线治疗的ORR分别为35%、47.8%及87%,尤其是劳拉替尼,其颅内控制率疗效惊人。”

    “因此对于ALK阳性伴脑转移的患者,目前一线、二线治疗都已经有了非常丰富的临床选择,可以选择的药物主要集中在二代和三代ALK-TKI上。”褚倩教授总结道。

    新一代检测技术助力RET基因融合检测与精准治疗

    在NSCLC的少见基因突变类型中,RET基因融合颇受关注。近两年,国内外陆续有针对RET基因融合的靶向药物获批上市且疗效显著,为患者带来新的希望。我国NSCLC患者中RET融合发生率相对较低,但中国肺癌患者人群基数大,故真实世界中RET融合阳性肺癌患者人数依然众多。对于这部分患者,需要将之筛选出来并进行针对性治疗。那么,目前较为推荐的RET基因融合检测标准和方法有哪些呢?褚倩教授介绍,“目前临床上检测RET基因融合的方法主要有逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、荧光原位杂交技术(FISH)和二代基因测序(NGS)三种。

    RT-PCR特异性较好,但只能检测已知位点的融合,对于新位点的检测力有不逮,因此在临床实践中应用较少。

    FISH是RET融合检测的金标准,但FISH检测价格较贵,且需要病理科医生判读,因此不太适用于所有的机构。

    NGS可以检出未知位点的融合,且对于小标本也有非常高的灵敏度和特异度,因此在临床中有比较广泛的应用。但NGS也有一定的限制性,其一,NGS检测价格昂贵;其二,如何正确解读NGS报告依然是检测公司或医院检测平台面临的难题。”

    “我们在临床中需要努力推行FISH和NGS,并根据检测结果为患者选择合适的药物。”褚倩教授进一步补充。

    参考资料:

    [1]Wu YL, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.

    [2]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021; S2213-2600(21)00084-9.

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