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    Cell子刊:高脂饮食或可导致肠道肿瘤

    2021-06-25 09:33:27生物谷
    核心提示:肥胖会增加多种癌症的发病率和死亡率,包括肠癌。肥胖导致结肠癌风险增加的因素很多,包括全身生长因子、内脏脂肪组织、微生物群、胆汁酸、炎症和饮食成分的变化。

    在许多组织中,肥胖是癌症的既定危险因素。在哺乳动物的肠道中,亲肥胖的高脂饮食(HFD)通过增加肠道干细胞(ISC)的数量、增殖和功能来促进再生和肿瘤发生。虽然PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)的核受体活性被认为可以促进这些作用,但它们的确切作用尚不清楚。这里作者发现,在体内功能丧失的模型中,PPARa和PPARd对ISCs的HFD反应有贡献。从机理上讲,这两种PPAR都是通过强有力地诱导下游脂肪酸氧化(FAO)代谢程序来实现这一点的。CPT1A(线粒体FAO的速率控制酶)的药理和遗传破坏会钝化ISCs中的HFD表型。此外,抑制CPT1A可抑制HFD对早期肿瘤发生和发展的促肿瘤作用。这些发现表明,抑制HFD激活的FAO计划创造了一个治疗机会,以对抗HFD对ISCs和肠道肿瘤的影响。

    肥胖会增加多种癌症的发病率和死亡率,包括肠癌。肥胖导致结肠癌风险增加的因素很多,包括全身生长因子、内脏脂肪组织、微生物群、胆汁酸、炎症和饮食成分的变化。饮食尤其突出,它是一个重要的环境和生活方式因素,直接影响肠道再生和肿瘤的发生。例如,作者和其他人已经证明,西方饮食(富含脂肪和糖的饮食)的成分,如过量的脂肪酸、胆固醇、高果糖玉米糖浆和低维生素D,通过不同的机制促进了肠道肿瘤的形成。这些不同的饮食干预措施模仿了人类肥胖饮食的各个方面,并增加了肿瘤的发生。准确地了解每种饮食是如何做到这一点的,将为早期癌症是如何形成的,或者这种饮食强加的代谢程序是否可以用于治疗提供新的见解。

    肠上皮细胞位于消化和吸收的最前线,并通过主动循环位于肠腺底部的Lgr5+肠干细胞(ISCs)来维持,这些细胞对饮食提示做出反应。这些Lgr5+ISCs存在于支持性微环境中,或称利基细胞,由小肠Paneth细胞、结肠深分泌细胞、基质免疫细胞和向干细胞提供指导性信号的间质细胞类型组成。酮体是FAO的终末氧化产物,通过调节Notch信号介导饮食对ISCs的一些直接影响。因此,存在使ISCs能够协调组织适应与饮食线索的不同策略。

    肠道对HFD的适应可能涉及PPAR靶标的多个下游作用。例如,PPARd通过调节脂质吸收、胆固醇运输和肠内分泌细胞功能,在肠道生理中发挥关键作用。作者先前观察到,HFD来源的或GW激动剂治疗的ISCs和祖细胞显著上调FAO中涉及的基因;然而,FAO在介导ISCs和由此产生的肿瘤中HFD或PPAR反应的某些方面的功能作用尚不清楚。在这里,作者调查了Ppard和Ppara以及他们的FAO代谢程序作为ISC适应HFD的驱动因素的必要性,以及HFD强加的FAO是否是早期肠腺瘤发生和发展的治疗脆弱性。

    重要的是,FAO的诱导是HFD诱导的PPARd/a计划的一个共同的下游和有针对性的特征,可以被利用来改善这种肥胖模型的干性和癌症后果。Wang等人发现HFD激活的Nanog程序以PPARd依赖的方式促进结肠癌转移。例如,在这种饮食模式中,FAO可能会激活Nanog的一些下游效应,并为结肠癌的进展和转移提供治疗代谢靶点。此外,上皮FAO可能具有非细胞自主效应,在HFD状态下影响肿瘤微环境,导致疾病进展。最后,随着人们对利用饮食诱导的新陈代谢脆弱性的兴趣增加,以及我们对支配这些方法的途径的理解不断扩大,探索FAO抑制是否可以用于治疗HFD或PPAR激动剂刺激的肿瘤将是迫切需要进行的。

    参考资料

    Miyeko D. Mana et al. High-fat diet-activated fatty acid oxidation mediates intestinal stemness and tumorigenicity. Cell Rep. 2021 Jun 8;35(10):109212.

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