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    類風關患者的腫瘤標記物高,一定得腫瘤了?

    2021-03-17 00:00:04醫學界
    核心提示:你的腫瘤標記物高嗎?

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    主訴:患者,男,53歲,以“反復多關節腫痛1年余”入院。

    現病史:1年余前出現雙踝、雙膝、雙手近端指間關節、雙手掌指關節、雙腕腫痛,皮溫高,皮色紅,晨僵,持續時間不等,就診我院門診,查“類風濕因子(RF):3120.00IU/ml↑,C-反應蛋白(CRP):30.97mg/L↑,血沉(ESR):53mm/h↑”,診斷為“類風濕關節炎(RA)”,予“甲氨蝶呤10mg qw、來氟米特20mg qn改善病情,白芍總苷0.6 bid調節免疫,雙氯芬酸鈉緩釋片抗炎止痛”等治療,癥狀稍緩解。期間關節腫痛、晨僵反復發作,曾多次自行停藥,多次就診我院門診,復查RF波動在574-2840.0IU/ml。半年前因復查轉氨酶升高,停用甲氨蝶呤,來氟米特減量為10mg qn及保肝降酶治療后復查肝功正常。半月余前無明顯誘因出現雙腕、雙踝關節腫痛再發,伴晨僵、干咳,無明顯氣喘,就診我院門診,查“ESR:72mm/h↑,RF:1670.00IU/ml↑,CRP:8.43mg/L↑,抗CCP抗體:16.7U/ml↑”,予上述藥物治療后癥狀無明顯緩解,擬“類風濕關節炎”收住入院。自發病來,精神、飲食尚可,夜寐稍欠安,二便正常,半年來體重減輕10余斤。

    既往史:否認“高血壓病、糖尿病”等慢性疾病史,否認藥物、食物過敏史,否認手術、外傷及輸血史。個人史:吸煙30年,半包/日。

    入院查體:T:36.5℃,P:89次/分,R:21次/分,BP:140/82mmHg。 雙腕關節、雙踝關節腫脹,壓痛,皮溫稍高,皮色稍紅。雙掌指關節、近端指間關節壓痛,雙下肢無浮腫。DAS28評分:5.9分。心肺腹查體無特殊。

    輔助檢查:血漿D-Di+FDP測定+凝血篩查:國際標準化比數:1.13↑,纖維蛋白原:3.86g/L↑,余正常。腎損傷檢查(2020-04-07) A1-微球蛋白:3.26mg/dl↑,N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG):23.9U/L↑,余正常。血細胞分析:紅細胞(RBC):4.15x1012/L↓,血紅蛋白(HGB):128.0g/L↓,余正常。尿常規、糞便Rt+隱血正常。

    RF:1460.00IU/ml↑,抗環狀胍氨酸多肽抗體:17.1U/ml↑。免疫球蛋白IgA:3.99g/L↑,免疫球蛋白IgM:3.12g/L↑,免疫球蛋白IgG:17.80g/L↑。ANA(滴度)+dsDNA+ENA:ANA(熒光1:100):胞漿棒環狀型陽性↑,余正常。ANCA:抗中性粒細胞胞漿抗體-胞漿型:陽性↑,抗髓過氧化物酶(MPO)抗體:陽性↑,余正常?剐牧字贵w測定正常。ESR:83mm/h↑,CRP 正常。生化全套檢查:白球比例(A/G):1.09↓,總膽固醇:5.54mmol/L↑,低密度脂蛋白:4.07mmol/L↑,載脂蛋白B:1.14g/L↑。促甲狀腺素受體抗體:2.55IU/L↑,抗甲狀腺過氧化物酶抗體:546.66IU/ml↑。T-SPOT:陰性。

    (2019.8.30)男性腫瘤標志物:均正常,其中糖類抗原 199(CA199) 34.67U/ml。

    (2020.3.30)男性腫瘤標志物:CA199 193.15U/ml,其余正常。(2020.4.7)  CA199:258.68U/ml↑。

    常規心電圖:竇性心律,大致正常心電圖。

    雙膝+雙踝+雙腕+雙手掌正位片:1、雙膝關節輕度退行性變。2、左踝關節諸骨未見明顯異常。3、右腕關節諸骨未見明顯異常。4、雙手掌諸骨未見明顯異常。

    心臟彩超:目前心臟結構及功能未見明顯異常。

    甲狀腺彩超(含頸內靜脈):甲狀腺雙側葉縮小伴彌漫性改變,甲減?

    螺旋CT成像(肺):雙肺間質性肺炎,結合病史,考慮RA累及肺部。

    PET-CT:1、18F-FDG全身代謝顯像未見明顯異常。2、雙側肺野外帶斑片狀網格狀密度增高影伴多發小囊樣低密度影,考慮慢性間質性肺炎合并肺纖維化,建議密切隨訪;雙肺少許陳舊性病灶;肝右葉斑片狀鈣化灶:右腎囊腫;鼻中隔輕度偏曲;雙側篩竇、雙側上頜竇輕度炎癥;前列腺輕度肥大;輕度骨質疏松。

    診斷:1、類風濕關節炎 肺間質病變  2、雙膝關節退行性病變  3、甲狀腺功能減退癥  4、CA199升高(待查)5、高脂血癥。

    治療:予甲潑尼龍抗炎、抑制免疫,艾拉莫德、柳氮磺吡啶抑制免疫,羥氯喹、白芍總苷調節免疫,吡非尼酮抗纖維化,氨基葡萄糖保護軟骨,止咳化痰、抑酸保胃及補充甲狀腺激素等治療后患者關節腫痛緩解出院。

    腫瘤標記物升高,一定得了腫瘤嗎?

    RA是以對稱性、小關節炎為主要臨床表現的一種全身自身免疫性疾病,多有RF、抗CCP抗體升高。

    風濕免疫病與腫瘤疾病關系密切,風濕免疫病患者發生惡性腫瘤的幾率較普通人群升高,尤其以多發性肌炎及皮肌炎合并腫瘤發生率最高,RA和脊柱關節炎(SpA)患者也有發生腫瘤的報道,以血液系統腫瘤尤其淋巴腫瘤多見,惡性實體腫瘤也有報道。很多腫瘤性疾病也可出現風濕免疫病的臨床表現,如淋巴瘤惡性細胞浸潤導致關節腫痛及副腫瘤綜合征引起的骨關節、肌肉疼痛、皮疹等癥狀及RF、抗核抗體、免疫球蛋白等免疫學指標的異常。

    研究發現腫瘤標志物在非腫瘤性疾病及健康人群中也有一定的陽性率,尤其70歲以上老年人可出現輕度升高。CA199是一種非特異性腫瘤標志物,在成人中存在于胰、膽管、胃、腸上皮,在血清中可檢測到含量很少的CA199。CA199在多種消化道腫瘤如胰腺癌、膽管癌等中有不同程度升高;同時在胰腺炎、膽總管結石、肝囊腫及乳腺等多種良性疾病中也有不同程度的升高。

    國內外研究均有發現多種風濕性疾病伴有血清腫瘤標志物升高,其中RA患者以CA125、CA199 及 CEA 升高常見。RA患者CA153水平與 ESR、CRP、DAS28評分呈正相關,而CA199水平與RA病情活動指標無相關。有研究報道系統性紅斑狼瘡患者CA199水平可出現升高,與疾病活動呈正相關。

    RA患者血清腫瘤標志物升高的原因可能是非腫瘤細胞在炎癥等各種刺激因素下誘導產生的一類糖蛋白類物質;此外RF檢測的是其免疫球蛋白Fc片段,其可能作為潛在的“橋梁”作用,捕獲腫瘤標記物特異性的血清抗原,在應用ELISA 方法檢測時可能出現假陽性。特別是高水平IgM-RFs的患者可觀察到在體外試驗時能與鼠的單克隆或多克隆抗體存在交叉反應,從而導致腫瘤標志物檢測出現假陽性。

    國外有研究提示CEA、CA125、CA199、CA153 這些腫瘤相關抗原因含有唾液酸化的碳水化合物基團,它們既與滑膜炎炎癥及粘附作用有關,也與腫瘤相關的細胞粘附和轉移有關。

    ILD是RA嚴重的肺部損害,多累及胸膜、肺泡壁、小氣道、微血管,晚期可出現肺間質纖維化。目前有多項國內外研究結果提示RA合并ILD患者CA199、CA153、CA125水平較未合并ILD患者升高;與RF、抗葡萄糖-6-磷酸異構酶(GPI)抗體滴度呈正相關,與炎癥因子IL-6、IL-17水平呈正相關。Logistic回歸分析顯示,CA199水平、吸煙與RA-ILD相關,年齡較大和高水平CA125與RA-ILD風險增加有關。

    目前大多數研究結果提示腫瘤標志物水平與RA病情活動無關,而與合并ILD患者關系更為密切,可能是肺間質炎癥損傷與修復過程由增生的Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌產生,具體機制不明。

    本文RA患者多關節腫痛入院,DAS28評分提示病情高度活動,肺部影像學提示:慢性ILD合并肺纖維化;既往CA199等腫瘤標志物均正常,此次CA199較前明顯升高,完善PETCT等相關檢查暫無腫瘤證據(患者拒絕胃腸鏡檢查),考慮CA199升高與RA合并ILD相關,需加強RA原發病及ILD治療,因患者合并ILD及既往服用來氟米特后出現肝損害,故不使用甲氨蝶呤及來氟米特,予艾拉莫德及柳氮磺吡啶抗風濕及吡非尼酮抗纖維化治療后患者癥狀改善、血沉、CRP及DAS28評分均下降后出院。

    近年來有自身免疫性疾病患者合并惡性腫瘤報道,國內外研究對RA患者及健康對照中腫瘤標志物升高的患者進行腫瘤篩查及隨診,結果提示兩組患者腫瘤發生率無統計學差異。

    總結

    應開發避免受RF滴度影響的試劑檢測腫瘤標志物,或應用不同來源的抗體或其它抗體片段如 F(ab)2 等,以提高腫瘤標志物檢測的特異性,降低假陽性率。

    RA等風濕免疫病患者腫瘤標準物升高并非一定合并腫瘤,與合并ILD相關。臨床中若出現難以解釋的腫瘤標志物突然升高或進行性升高,經治療原發病后腫瘤標志物無明顯下降或出現腫瘤較特異的臨床癥狀時,需積極監測腫瘤標志物水平,同時完善影像學(甚至PET-CT)、胃腸鏡等檢查,以便及早發現腫瘤,早期治療,避免誤診、漏診及過度檢查和治療。

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