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    一文讀懂:腫瘤免疫逃逸的分子機制

    2020-03-25 00:25:42醫脈通
    核心提示:腫瘤的免疫反應是腫瘤發生發展過程中的重要過程,脫離機體免疫監控后腫瘤的惡行生物學行為將會進一步加快,從而促進腫瘤的增殖、侵襲和轉移,因此了解腫瘤的免疫逃逸機制對于腫瘤的治療尤其是免疫治療具有重要作用。

      腫瘤的免疫反應是腫瘤發生發展過程中的重要過程,脫離機體免疫監控后腫瘤的惡行生物學行為將會進一步加快,從而促進腫瘤的增殖、侵襲和轉移,因此了解腫瘤的免疫逃逸機制對于腫瘤的治療尤其是免疫治療具有重要作用。

      什么是腫瘤免疫逃逸

      腫瘤免疫逃逸(Tumor immune escape)最早起源于20世紀70年代的Burnet等人提出的免疫監視學說(Immune surveillance theory),認為機體的免疫系統可以對“非己”的突變細胞發揮監視作用,并可通過細胞免疫機制特異性地清除,以保持機體內環境的穩定。然而但當突變細胞在各種因素的作用下逃脫機體免疫系統的監視時,便可在體內迅速分裂增殖,加速腫瘤的惡化。

      直接逃逸

      01

      腫瘤下調表達腫瘤抗原

      腫瘤通過下調腫瘤特異性抗原或相關抗原的表達,而逃避T細胞的特異性免疫識別。例如腫瘤特異性CD8+T細胞識別腫瘤抗原從而被激活,對腫瘤細胞進行特異性殺傷均依賴于TCR對MHC-I-肽復合物的特異性識別與結合,為了有效逃逸免疫識別,腫瘤細胞可改變MHC分子和抗原肽之間的相互作用進而影響TCR對MHC分子抗原肽復合物的識別。

      02

      腫瘤自身的弱免疫原性

      由于腫瘤細胞之間也存在免疫原性的差異,免疫原性較強的腫瘤細胞可以誘導有效的抗腫瘤免疫應答而易被清除,但是,免疫原性相對較弱的腫瘤細胞則能逃脫免疫系統的監視而選擇性地增殖。經過機體對腫瘤的這一免疫選擇的過程,腫瘤的免疫原性越來越弱。

      03

      腫瘤抗原的封閉

      腫瘤細胞可釋放出可溶性抗原分子,這些游離的腫瘤抗原與抗腫瘤抗體結合形成復合物,復合物可通過抗體的Fe段與Mp、NK細胞等的Fe受體結合,這種對抗腫瘤抗體的消耗和對Fe受體的封閉妨礙了免疫細胞發揮ADCC效應。

      04

      腫瘤細胞低表達MHC分子

      MHC Ⅰ類分子提呈功能的缺乏常常是導致腫瘤免疫逃逸的主要原因之一。腫瘤細胞中MHC Ⅰ類分子的表達有不同程度的降低,且分化差的腫瘤細胞MHC Ⅰ表達更弱,轉移的腫瘤則最弱甚至消失。此外,大多實體瘤均不表達MHC Ⅱ類分子,因此不能有效激活T輔助細胞。

      05

      腫瘤細胞缺乏共刺激分子

      即使腫瘤細胞可以通過其表面的MHC分子將腫瘤抗原直接提呈給T細胞,但由于缺乏共刺激信號,也不能激活T細胞,導致T細胞免疫無應答甚至誘導耐受。這一類的分子包括如ICAM-I、IFA-3、VCAM-1或HSA等。

      06

      腫瘤凋亡制止

      大量實驗結果表明,Fas/FasL系統在免疫赦免與逃逸中具有重要意義。Fas屬于TNF受體家族,與其配體FasL結合能介導細胞凋亡。一方面腫瘤細胞本身只表達少量或不表達Fas,使其可以免受自身或免疫細胞的攻擊,另一方面腫瘤細胞通過主動表達FasL對浸潤的Fas陽性的效應細胞進行殺傷。

      腫瘤微環境

      01

      腫瘤相關免疫抑制因子

      02

      腫瘤相關免疫抑制性細胞

      1)  調節性T細胞(Treg)

      調節性T細胞是一個異質性的群體,主要包括CD4+ CD25h/Treg,Trl(IL-10 + T細胞)以及TGF-β+T細胞。腫瘤微環境中的趨化因子通過Treg的受體CCR4,將胸腺、骨髓、淋巴結及外周的自然產生Treg募集至腫瘤進而抑制免疫。

      2)  腫瘤相關巨噬細胞(TAM)

      在肝癌、肺癌和乳腺癌等腫瘤組織中,TAM非但不能清除腫瘤,反而主動抑制機體免疫應答,在腫瘤發生發展和轉移中起了“幫兇”的作用,包括①大量表達和分泌表皮生長因子(EGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、TGF-B、肝細胞生長因子(HGF)和基質金屬蛋白酶(MMPs)直接促進腫瘤生長、轉移和侵襲。

      3)髓系來源的抑制性細胞(MDSC)

      MDSC能表達多種促血管生成因子,直接促進腫瘤血管形成同時能通過高表達的ARG1、iNOS和ROS抑制T細胞介導的適應性抗腫瘤免疫以及NK與巨噬介導的天然抗腫瘤免疫。

      03

      炎癥反應

      免疫細胞能夠通過向腫瘤微環境釋放多種活性因子促進癌癥的進展,這些因子包括:促進腫瘤增殖的生長因子、抑制腫瘤凋亡的生存因子、促腫瘤血管生成因子、促進組織重塑以及腫瘤侵襲轉移的基質蛋白酶,促進上皮間質化的誘導因子等。在某些腫瘤類型中,炎癥反應在早期細胞癌變階段就已出現,并參與促進了腫瘤的發生。組織局部微環境,通過調節炎癥網絡或“炎癥的內容”,決定了炎癥究竟是起著清除還是幫助腫瘤的作用。

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